源興醫(yī)療
標(biāo)題: 神經(jīng)調(diào)控（電）技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)鏈簡(jiǎn)介 [打印本頁(yè)]
作者: zhg 時(shí)間: 2019-4-25 15:35
標(biāo)題: 神經(jīng)調(diào)控（電）技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)鏈簡(jiǎn)介
在醫(yī)療器械行業(yè)，神經(jīng)調(diào)控已經(jīng)成為發(fā)展最快的一個(gè)領(lǐng)域。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新型神經(jīng)調(diào)控設(shè)備也在逐年增長(zhǎng)。在治療偏頭痛、肥胖、抑郁和強(qiáng)迫癥等疾病方面，神經(jīng)調(diào)控療法將成為研究和治療的新方向。
神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是利用植入性和非植入性技術(shù)，依靠電或化學(xué)手段來(lái)改善人類(lèi)生命質(zhì)量的科學(xué)、醫(yī)學(xué)以及生物工程技術(shù)。神經(jīng)調(diào)控相對(duì)于原先的毀損和切除而言，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是調(diào)控，也就是該過(guò)程是可逆的，治療參數(shù)是可被體外調(diào)整的。它是借助植入設(shè)備（電極和泵），通往電刺激和藥物來(lái)發(fā)揮作用的。
目前常見(jiàn)的神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)品有如下七種：
1. 腦深部電刺激DBS
DBS（deep brain stimulation，DBS）俗稱(chēng)腦起搏器，是一項(xiàng)很成熟的功能神經(jīng)外科技術(shù)，用于治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。DBS是指在大腦中植入電極，發(fā)放電脈沖至控制運(yùn)動(dòng)的相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)，從而調(diào)控異常的神經(jīng)電活動(dòng)，達(dá)到減輕和/或控制癥狀的目的，是目前治療原發(fā)性PD、特發(fā)性震顫和肌張力障礙等最有效、最安全的手段之一。
DBS系統(tǒng)包括植入腦內(nèi)的電極和植入體部的脈沖發(fā)生器。電極與植入皮下的脈沖發(fā)生器相連。脈沖發(fā)生器接受外部控制器的調(diào)節(jié)，可發(fā)放不同類(lèi)型的電刺激。醫(yī)生可根據(jù)所選擇的刺激模式（單級(jí)或雙極）及刺激觸點(diǎn)，對(duì)刺激的電壓、脈寬和頻率進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而使患者得到最佳的DBS刺激治療。DBS療法主要是將電極植入到患者腦內(nèi)，運(yùn)用脈沖發(fā)生器刺激其大腦深部的某些神經(jīng)核，糾正異常的大腦電環(huán)路，從而減輕這些神經(jīng)方面的癥狀。與永久性的不可調(diào)節(jié)和不可逆的損傷大腦的一些治療方法(燒灼或放療)不同，DBS并不破壞大腦結(jié)構(gòu)，可以允許今后的進(jìn)一步治療。采用DBS治療，不僅對(duì)肌張力障礙患者的生活具有明顯的改善，而且對(duì)晚期帕金森病和嚴(yán)重原發(fā)性震顫也有效。主要適用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、扭轉(zhuǎn)痙攣、肌張力障礙、癲癇和強(qiáng)迫癥、嚴(yán)重抑郁癥、嚴(yán)重焦慮癥和恐怖癥、神經(jīng)性厭食癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征等功能性腦疾病。
我國(guó)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)最早起源于1998年在安徽省立醫(yī)院和天壇醫(yī)院進(jìn)行了DBS治療帕金森。國(guó)家發(fā)改委2012年4月批復(fù)“神經(jīng)調(diào)控技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室”，由清華大學(xué)主持，北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司和北京天壇醫(yī)院參與共建，在張建國(guó)教授的領(lǐng)導(dǎo)下，已經(jīng)躍居全球最大的DBS治療中心。北京品馳腦神經(jīng)刺激系統(tǒng)（腦起搏器）于2000年開(kāi)始啟動(dòng)研發(fā)，2009年成功開(kāi)展第一例臨床試驗(yàn)，2014年獲得全系列腦起搏器產(chǎn)品注冊(cè)證，2016年10月取得了CE認(rèn)證。截至2017年底，品馳臨床合作中心超過(guò)170家，全國(guó)累計(jì)植入近萬(wàn)例次。清華大學(xué)李路明教授實(shí)驗(yàn)室研制成功了國(guó)內(nèi)第一個(gè)治療帕金森病的植入式腦深部刺激器--腦起搏器，使我國(guó)成為繼美國(guó)之后，全球第二個(gè)能夠設(shè)計(jì)生產(chǎn)制造腦起搏器并將其應(yīng)用于臨床的國(guó)家。發(fā)明碳納米植入電極、腦起搏器軟件重植等技術(shù)，建立了與腦起搏器相關(guān)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)體系。清華腦起搏器已經(jīng)在國(guó)內(nèi)150個(gè)中心完成了7600例手術(shù)，最早的一位患者至今已經(jīng)8年。2018年國(guó)內(nèi)腦起搏器已經(jīng)走向世界，在巴基斯坦完成了兩例手術(shù)。
波斯頓科學(xué)的Spinal Cord的深部腦刺激采用Vercise™DBS系統(tǒng)，2010年植入第一位患者。美敦力作為全球醫(yī)療器械龍頭企業(yè)，在深腦電極領(lǐng)域具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。目前通過(guò)分類(lèi)號(hào)以及關(guān)鍵詞檢索確認(rèn)美敦力的深腦電刺激相關(guān)專(zhuān)利有1362項(xiàng)，共計(jì)3212件。其中深腦電極A61N的專(zhuān)利較多，且呈現(xiàn)振蕩波動(dòng)趨勢(shì)，可能是在新老技術(shù)交替過(guò)程中造成專(zhuān)利創(chuàng)新活躍度產(chǎn)生較大波動(dòng)。通過(guò)對(duì)專(zhuān)利信息的具體解讀可以獲知企業(yè)的專(zhuān)利布局熱點(diǎn)，并以此確認(rèn)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的研發(fā)技術(shù)方向。
而北京品馳及清華大學(xué)作為共同研發(fā)主體，成為我國(guó)深腦電極領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。截至2018年11月，通過(guò)分類(lèi)號(hào)及關(guān)鍵詞檢索可知，專(zhuān)利申請(qǐng)總量為208項(xiàng)，共計(jì)213件，其中PCT為4項(xiàng)，分別涉及迷走神經(jīng)刺激和心臟起搏器；其中與腦深電極相關(guān)的專(zhuān)利為118件。值得注意的是，品馳的專(zhuān)利申請(qǐng)以國(guó)內(nèi)申請(qǐng)為主，目前應(yīng)加強(qiáng)海外專(zhuān)利布局，開(kāi)拓全球市場(chǎng)。
2. 聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)電刺激
人工耳蝸代替具有生物傳聲器作用的內(nèi)毛細(xì)胞功能，通過(guò)直接電刺激聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)來(lái)觸發(fā)聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)。在此基礎(chǔ)上，在技術(shù)上模擬自然聽(tīng)覺(jué)過(guò)程，即沿著聽(tīng)神經(jīng)纖維不同部分之上的基底膜頻率呈現(xiàn)出音頻定位的特征。耳蝸是我們的內(nèi)耳器官，將外界的聲波振動(dòng)轉(zhuǎn)換為神經(jīng)電沖動(dòng)，通過(guò)聽(tīng)神經(jīng)傳至中樞，產(chǎn)生聽(tīng)覺(jué)。如果耳蝸發(fā)生病變，聲音傳導(dǎo)到聽(tīng)覺(jué)中樞的通路便會(huì)發(fā)生障礙，影響人聽(tīng)覺(jué)。人工耳蝸的工作原理是將環(huán)境中的機(jī)械聲信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，并將該電信號(hào)傳入患者耳蝸，刺激患耳殘存的聽(tīng)神經(jīng)而使患者產(chǎn)生某種程度的聽(tīng)覺(jué)。但是，與自然聽(tīng)覺(jué)過(guò)程相比，人工耳蝸只有很少數(shù)量的通道可用于信號(hào)傳輸。當(dāng)聽(tīng)音樂(lè)時(shí)或在噪聲中理解言語(yǔ)時(shí)，電極-神經(jīng)連接的瓶頸變得特別明顯。人工耳蝸是一種可以幫助聽(tīng)力障礙人士恢復(fù)聽(tīng)力和言語(yǔ)交流能力的生物醫(yī)學(xué)工程裝置，經(jīng)過(guò)多次更新?lián)Q代，如今人工耳蝸已經(jīng)是國(guó)際公認(rèn)的，能使重度或極重度感音神經(jīng)性聾患者恢復(fù)聽(tīng)覺(jué)的最有效裝置。全球幾十萬(wàn)聾人已經(jīng)受益于這項(xiàng)技術(shù)，其中半數(shù)以上是兒童。
人工耳蝸植入的適應(yīng)癥包括：術(shù)前完全沒(méi)有殘余聽(tīng)力患者的人工耳蝸植入；內(nèi)耳畸形和耳蝸骨化病例的人工耳蝸植入；合并慢性中耳炎患者的人工耳蝸植入；小齡耳聾患者的人工耳蝸植入；高齡耳聾患者的人工耳蝸植入。但不是所有的耳聾患者都適合進(jìn)行人工耳蝸植入手術(shù)，候選患者在術(shù)前需接受詳細(xì)的評(píng)估及檢查，以保證術(shù)后及聽(tīng)覺(jué)康復(fù)后能獲得良好的效果。有內(nèi)耳嚴(yán)重畸形、聽(tīng)神經(jīng)缺如、嚴(yán)重智力障礙、無(wú)法配合語(yǔ)言訓(xùn)練者、嚴(yán)重的精神疾病、全身一般情況差、不能控制的癲癇等情況的患者都不能接受人工耳蝸植入術(shù)。
人工耳蝸的全球三巨頭澳大利亞科利耳（Cochlear）、奧地利MED-EL、美國(guó)領(lǐng)先仿生有限公司（Advanced Bionics）占據(jù)了耳蝸電極國(guó)際市場(chǎng)的主要份額，其中科利耳在人工耳蝸電極領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)達(dá)到415項(xiàng)，領(lǐng)先仿生專(zhuān)利申請(qǐng)399項(xiàng)，MED-EL專(zhuān)利申請(qǐng)313項(xiàng)。1982 澳大利亞Nucleus 22型人工耳蝸通過(guò)FDA認(rèn)可，成為全世界首先使用的多通道耳蝸裝置。美國(guó)領(lǐng)先仿生的最新的技術(shù)為HiFocus Helix高聚焦螺旋彎電極，言語(yǔ)處理器主要有體佩式的S系列和鉑金系列。
國(guó)內(nèi)目前的耳蝸品牌主要有浙江的諾爾康和上海的力聲特公司。上海力聲特研制出了國(guó)內(nèi)第一個(gè)人工耳蝸產(chǎn)品REZ-I人工耳蝸，制定了國(guó)內(nèi)第一個(gè)人工耳蝸企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。2011年2月獲得國(guó)內(nèi)首個(gè)人工耳蝸產(chǎn)品注冊(cè)證。截至2018年11月檢索可知，上海力聲特專(zhuān)利申請(qǐng)為95件，并未檢索到公開(kāi)的海外布局專(zhuān)利。浙江諾爾康于2011年8月19日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的注冊(cè)證書(shū)并上市。植入體型號(hào)主要有 CS-10A，具有24個(gè)電極和通道，言語(yǔ)處理器型號(hào)為NSP-60B，成功研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)人工耳蝸系統(tǒng)，為全球第四家人工耳蝸供應(yīng)商，現(xiàn)已成功植入3000多例，并獲2015年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。截止2018年11月檢索可知，諾爾康全球布局專(zhuān)利144項(xiàng)，共計(jì)155件，其中美國(guó)專(zhuān)利2件，涉及運(yùn)用多分辨率電流源和靈活數(shù)據(jù)編碼方案的電子耳蝸。國(guó)內(nèi)人工耳蝸的產(chǎn)品迭代仍在緊密的研發(fā)中，此時(shí)需要密切關(guān)注國(guó)際巨頭的研發(fā)動(dòng)向，通過(guò)專(zhuān)利的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手監(jiān)控分析以獲知強(qiáng)勁對(duì)手的研發(fā)熱點(diǎn)方向，為研發(fā)提供一定的參考建議。此外，諾爾康的人工耳蝸已用于西班牙等國(guó)外的患者診療，更應(yīng)該加快國(guó)外專(zhuān)利的布局步伐，規(guī)避知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。
迷走神經(jīng)刺激系統(tǒng)（Vagus Nerve Stimulation，VNS）客觀上可確切改善腦損傷后引起的持續(xù)植物狀態(tài)或最小意識(shí)狀態(tài)的臨床預(yù)后，是一種用來(lái)治療藥物難治性癲癇的可植入式微型脈沖發(fā)生器系統(tǒng)。通過(guò)發(fā)送電脈沖經(jīng)電極到達(dá)左頸部的迷走神經(jīng)，刺激迷走神經(jīng)來(lái)減少引起癲癇的腦組織不規(guī)則放電，從而控制癲癇癥狀和發(fā)作頻率。其組成包括脈沖發(fā)生器和電極，全世界已有超過(guò)13萬(wàn)名患者植入迷走神經(jīng)刺激系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行癲癇治療，超過(guò)50%的患者癲癇發(fā)作次數(shù)可以減少一半以上，且癲癇控制的效果隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。迷走神經(jīng)刺激術(shù)僅在頸、胸部皮膚做切口，顯微外科操作，與其他神經(jīng)調(diào)控治療方式相比，具有創(chuàng)傷小、愈合快的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，尤其適合于合并有癲癇的植物生存狀態(tài)患者，迷走神經(jīng)刺激術(shù)既可抑制癲癇異常放電，又可起到促醒作用及治療重度抑郁癥作用。
FDA于1997年批準(zhǔn)了Cyberonics VNS治療系統(tǒng)用于治療癲癇，并在2005年擴(kuò)大了對(duì)抑郁癥治療的批準(zhǔn)。它們用于對(duì)藥物治療沒(méi)有反應(yīng)的患者。該裝置包括發(fā)電機(jī)和引線。將發(fā)生器植入胸部皮膚下，并將導(dǎo)線擰到頸部，在左側(cè)迷走神經(jīng)周?chē)P(pán)繞導(dǎo)線進(jìn)行電刺激。此外還有美國(guó)尼高力公司全系列的視頻腦電監(jiān)護(hù)設(shè)備，具有高精度，高采樣率，高穩(wěn)定性等特點(diǎn)，其抗干擾能力強(qiáng)，視頻完全同步，對(duì)癲癇灶定位準(zhǔn)確，可以為難治性癲癇的神經(jīng)外科治療提供可靠的依據(jù)。
目前，適用于3.0T 核磁共振的刺激器也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。清華大學(xué)、北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司研發(fā)成功的國(guó)產(chǎn)VNS刺激器，2015年開(kāi)始進(jìn)入臨床，取得了滿意的臨床效果。G111植入式迷走神經(jīng)刺激脈沖發(fā)生器的面市實(shí)現(xiàn)了植入式神經(jīng)電刺激器的國(guó)產(chǎn)化，大大降低患者的醫(yī)療費(fèi)用，使更多的患者能夠受益于這項(xiàng)先進(jìn)的治療技術(shù)。
4. 脊髓電刺激SCS，(spinal cord stimulation)
脊髓電刺激系統(tǒng)(spinal cord stimulation system，SCS)是將刺激電極（條狀電極或針狀穿刺電極）置于相應(yīng)節(jié)段椎管硬膜外間隙后部，緊鄰脊髓后柱，再連接植入髂部皮下的脈沖發(fā)生器，通過(guò)電刺激脊髓后柱傳導(dǎo)束和脊髓后角感覺(jué)神經(jīng)元，以達(dá)到治療目的。脊髓刺激器啟動(dòng)時(shí)會(huì)向脊髓中的神經(jīng)纖維發(fā)出溫和的電流脈沖。這種刺激器植入在布萊恩特體內(nèi)的脊髓刺激器被稱(chēng)為Senza系統(tǒng)（Senza System），也被成為脊髓刺激系統(tǒng)。它是越來(lái)越多的疼痛治療設(shè)備之一，能傳導(dǎo)不被患者感知的高頻刺激。慢性難治性疼痛是SCS的最大的適應(yīng)癥，例如腰背痛、腰椎手術(shù)失敗綜合征、神經(jīng)痛、幻痛、周?chē)窠?jīng)損傷、三叉神經(jīng)痛、癌痛、血栓性脈管炎、脊髓損傷、反射性交感性營(yíng)養(yǎng)不良等痛癥。
波斯頓科學(xué)已有雙通道可充電植入式脊髓電刺激脈沖發(fā)生器以及四通道可充電植入式脊髓電刺激脈沖發(fā)生器，并經(jīng)CFDA批準(zhǔn)進(jìn)口。波科在2016年發(fā)布 Precision Montage MRI 脊髓刺激系統(tǒng)，該系統(tǒng)為慢性疼痛患者提供可定制的疼痛緩解治療方案，同時(shí)還能在1.5特斯拉環(huán)境中進(jìn)行安全的全身磁共振成象，其Precision Montage MRI 脊髓刺激系統(tǒng)、Precision Spectra 系統(tǒng)以及 Precision Novi 系統(tǒng)尚未在中國(guó)大陸上市銷(xiāo)售。此外，波科于2018年獲得FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)同時(shí)提供基于感覺(jué)異常和亞感知治療的脊髓神經(jīng)刺激系統(tǒng)。加利福尼亞醫(yī)療設(shè)備公司Nevro制造的脊髓電刺激器在2015年獲得了美國(guó)食品及藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)。2016年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了美敦力Specify SureScan MRI 外科電極上市，搭配美敦力脊髓電刺激器（SCS）使用，用于治療慢性疼痛。2013年，美敦力經(jīng)FDA批準(zhǔn)發(fā)布了MRI核磁全身兼容的植入式神經(jīng)刺激系統(tǒng)，用于治療頑固性的慢性背和/或四肢疼痛，可在特定情況下實(shí)現(xiàn)MRI全身兼容。Specify SureScan MRI 外科電極的獲批，使美敦力公司成為了率先獲得FDA批準(zhǔn)的擁有MRI核磁全身兼容SCS系統(tǒng)整體解決方案的公司，美敦力最近還推出的脊髓神經(jīng)刺激器Intellis™ 平臺(tái)。此外，美敦力投資的臺(tái)灣精能醫(yī)學(xué)正在研發(fā)無(wú)刺痛感的超高頻植入式脊髓電刺激器系統(tǒng)，現(xiàn)已完成人體臨床試驗(yàn)。
5. 骶神經(jīng)電刺激SNS/SNM
骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)（Sacral Nerve Stimulation, SNS ；Sacral Neuromodulation, SNM）俗稱(chēng)膀胱起搏器，由脈沖發(fā)生器、電極、醫(yī)生程控儀、測(cè)試刺激器等組成，通過(guò)可植入的神經(jīng)調(diào)控設(shè)備（包括脈沖發(fā)生器和電極）對(duì)骶神經(jīng)進(jìn)行電刺激，進(jìn)而調(diào)節(jié)分布于膀胱、直腸、尿道、肛門(mén)括約肌和盆底肌的神經(jīng)。膀胱起搏器是國(guó)際上最先進(jìn)的排尿障礙治療方法，類(lèi)似于心臟起搏器，膀胱起搏器長(zhǎng)期置入是將起搏器置入皮下脂肪組織并固定電極線，起搏器由醫(yī)用程控儀開(kāi)啟并設(shè)定適當(dāng)?shù)拇碳こ绦�，通過(guò)弱電脈沖影響骶神經(jīng)，調(diào)控膀胱、括約肌和盆底神經(jīng)反射，病人另有一個(gè)體外遙控器可以開(kāi)關(guān)和調(diào)節(jié)起搏器程序。簡(jiǎn)而言之，就是能讓主管膀胱和排尿的神經(jīng)準(zhǔn)確向大腦送達(dá)“開(kāi)”、“關(guān)”信號(hào)。
適合使用膀胱器的排尿障礙癥狀包括：急迫性尿失禁，難治性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，非梗阻性尿潴留，膀胱疼痛綜合征。膀胱起搏器對(duì)急迫性尿失禁患者治愈率達(dá)八成，治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（OAB）有效率超過(guò)50%，其中膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的癥狀包括：尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁。截止到2017年底，全球已有超過(guò)25萬(wàn)名患者接受了此療法。
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