【原創(chuàng)】透明質(zhì)酸鈉類產(chǎn)品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于中國(guó)注冊(cè)申報(bào)分析

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1. 簡(jiǎn)介

在境外進(jìn)行臨床試驗(yàn)的進(jìn)口透明質(zhì)酸鈉凝膠，如其臨床試驗(yàn)符合中國(guó)相關(guān)法規(guī)、注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則中相應(yīng)技術(shù)要求，如樣本量、對(duì)照組選擇、評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)原則、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等要求，注冊(cè)申請(qǐng)人在注冊(cè)申報(bào)時(shí)，可提交在境外上市時(shí)提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗(yàn)資料。

資料至少應(yīng)包括：

（1）倫理委員會(huì)意見；

（2）臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告；

（3）申請(qǐng)人還需提交論證產(chǎn)品臨床性能和/或安全性是否存在人種差異的相關(guān)支持性資料。

2. 透明質(zhì)酸鈉類面部填充材料

若申請(qǐng)人以境外上市時(shí)提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗(yàn)資料申報(bào)注冊(cè)，則相關(guān)境外臨床試驗(yàn)原則上不應(yīng)低于《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的要求，并且需考慮受試人群與境內(nèi)人群的人種差異對(duì)產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響。

2.1 總體設(shè)計(jì)

以申請(qǐng)首次注冊(cè)上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)要求：

（1）前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；

（2）臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在兩個(gè)或者兩個(gè)以上醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。

（3）需采用已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)照器械，優(yōu)先選擇與試驗(yàn)器械成分、性能相似的對(duì)照器械。

（4）根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。

（5）需考慮采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照方式以保證試驗(yàn)組和對(duì)照組基線的一致性，如受試者隨機(jī)分組對(duì)照等。

（6）需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對(duì)受試者設(shè)盲及對(duì)第三方評(píng)價(jià)者設(shè)盲。如果可行，還可對(duì)注射操作者設(shè)盲。

2.2 產(chǎn)品目標(biāo)適用范圍

應(yīng)明確具體的注射層次（如：真皮組織淺層、真皮組織中層至深層、真皮組織深層至皮下淺層等）。

2.3 臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2.3.1主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上的對(duì)皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

有效率”一般定義為由獨(dú)立于注射操作者的專業(yè)人員評(píng)價(jià)的，皺紋嚴(yán)重程度的5分制分級(jí)（如WSRS）較術(shù)前至少減輕一個(gè)等級(jí)的受試者例數(shù)百分比。

對(duì)于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，取效果較差一側(cè)的數(shù)據(jù)。表1提供了一個(gè)評(píng)價(jià)鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度的量表示例。

采用其他評(píng)價(jià)皺紋嚴(yán)重程度參考量表的應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并建議向臨床機(jī)構(gòu)提供各分級(jí)相對(duì)應(yīng)的皺紋圖片以方便進(jìn)行參考判斷分級(jí)。

表1 評(píng)價(jià)鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度參考量表

分級(jí)	評(píng)價(jià)	特征描述
1	無	沒有可見的折紋；只見連續(xù)的皮膚紋線。
2	輕度	皺褶淺，但可見，呈輕微的凹痕；面部折紋細(xì)小。
3	中度	比較深的皺褶；面部折紋清晰；在一般情況下折紋可見。但當(dāng)伸展時(shí)折紋消失。
4	重度	非常長(zhǎng)而深的皺褶；面部折紋顯著；伸展時(shí)有小于2mm的可見折紋。
5	極度	極其深而長(zhǎng)的皺褶，嚴(yán)重?fù)p害面容；伸展時(shí)有2-4mm的清晰可見的V形折紋。

2.3.2次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

包括除主要有效性評(píng)價(jià)觀察時(shí)間點(diǎn)外其它時(shí)間點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)、研究者對(duì)全局美容效果的評(píng)價(jià)、受試者對(duì)全局美容效果的評(píng)價(jià)等。

表2提供了全局美容效果評(píng)價(jià)分級(jí)的一個(gè)示例。

表2 全局美容效果分級(jí)參考量表

分級(jí)	全局美容效果
1	改善非常明顯
2	改善明顯
3	有一定程度改善
4	沒有變化
5	比以前更糟

2.3.3安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

包括副反應(yīng)（如硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、結(jié)節(jié)、肉芽腫、過敏等）、不良事件、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

2.3.4其他功能性評(píng)價(jià)指標(biāo)

對(duì)于產(chǎn)品中添加藥物成分（如利多卡因）或其它功能性成分的，需在臨床試驗(yàn)中設(shè)置相應(yīng)指標(biāo)對(duì)其功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

備注：含有利多卡因的透明質(zhì)酸鈉如在中國(guó)注冊(cè)，則所添加利多卡因需在中國(guó)上市（獲得中國(guó)的藥品批件）。

2.4臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間

臨床試驗(yàn)注射后的觀察時(shí)間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時(shí)間和觀察產(chǎn)品安全性所需的時(shí)間確定。

Ø  未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品觀察期需不短于6個(gè)月。經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品觀察期需不短于1年。

Ø  如果申請(qǐng)者所宣稱的效果保持時(shí)間長(zhǎng)于上述時(shí)間，則需觀察到所宣稱的效果保持時(shí)間。

Ø  如果申請(qǐng)者所宣稱的效果保持時(shí)間短于上述時(shí)間，則超過所宣稱的效果保持時(shí)間后主要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

2.5試驗(yàn)樣本量

樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康�、試�?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組的情況確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。此外，還需考慮受試者在臨床試驗(yàn)過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。

注意：

(1)     以上樣本量是基于糾正鼻唇溝皺紋的目標(biāo)適用范圍。

(2)     若申報(bào)產(chǎn)品的目標(biāo)適用范圍超出以上范圍（如增加糾正蘋果�。�，則需另外重新考慮樣本量的計(jì)算。

(3)     對(duì)于產(chǎn)品中添加藥物成分（如利多卡因）或其它功能性成分的，需以相應(yīng)的功能性指標(biāo)計(jì)算樣本量，并與以主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算的樣本量進(jìn)行比較，取兩者之中較大的樣本量以保證主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)和功能性指標(biāo)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(4)     在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。

2.6入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)需針對(duì)目標(biāo)適用范圍制訂。試驗(yàn)組和對(duì)照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。

2.7輔助支持性臨床資料

如適用，建議申請(qǐng)人在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)提交申報(bào)產(chǎn)品在境外其他國(guó)家或地區(qū)上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻(xiàn)以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結(jié)果等，以作為輔助支持性的臨床資料。